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器审专家带你了解PGS创新审查临床要求及进展

  随着辅助生殖技术临床开展规模的日益扩大,细胞及分子遗传学诊断技术的快速发展,胚胎植入前遗传学诊断(preimplantation genetic diagnosis,PGD)和植入前遗传学筛查(preimplantation genetic screening,PGS)技术迎来快速增长和发展。

  目前已有5家企业的PGS产品进入创新审查通道,其临床预期用途及方法原理相似,均为高通量测序法原理的PGS产品。

  一、受试者的入组标准

  该产品预期用途定位为“用于定性检测试管婴儿过程中体外培养胚胎的囊胚期滋养层细胞(或其他声称的发育时期)的DNA,分析胚胎染色体是否存在非整倍体异常,辅助临床医生选择染色体正常的胚胎进行植入。”适用人群为女性年龄35岁及以上进行试管婴儿的患者;三次以上的试管婴儿植入失败者;三次以上自然流产患者;生育过染色体异常患儿的夫妇。

  临床试验中,受试者的入组标准应与产品说明书中适用人群一致。

  二、临床试验方法

  1.样本类型:临床试验中,样本类型应为活检样本。如申报产品可适用于胚胎不同发育时期样本的检测,应针对不同发育时期的样本分别进行临床试验。

  2.样本量:临床试验应以前瞻性研究为主,对于前瞻性研究中不能满足要求的,可采用回顾性研究补足样本量,具体要求如下:

  前瞻性研究:按照上述受试者的入组标准,选择至少1000对夫妻,每对夫妻须取两个以上胚胎。对于申报产品检测结果为阴性,且需经过确认方法检测的胚胎例数不应低于500例;对于申报产品检测结果为阳性,且需经过确认方法检测的胚胎例数不应低于500例。检测结果为阳性的样本中,针对每对染色体非整倍体的异常应至少有1例检出。

  回顾性研究:当前瞻性研究每对染色体非整倍体的异常例数不足20例时,可用回顾性样本补足。

  如产品声称可检出嵌合样本,则临床试验中前瞻性研究中应有嵌合样本检出,且前瞻性研究与回顾性研究合并统计,嵌合样本例数应不低于20例。

  申请人应根据自身产品情况,在满足上述要求的条件下确定临床试验需要的具体样本量。

  3.临床试验机构:应具备植入前胚胎遗传学诊断技术机构资质。

  三、临床试验的确认方法

  阴性结果的确认方法是指染色体核型分析方法。如申报产品检测结果为阴性的胚胎植入母体后流产,可对流产组织进行核型分析。如客观上无法获取流产组织或无法对流产组织进行核型分析,则按照脱落样本处理,不应计入结果统计。

  阳性结果的确认方法是指针对活检样本的荧光原位杂交(FISH)方法,应对全部染色体进行确认。临床试验方案中,应明确FISH检测所需探针、检测步骤、检测结果的判读及检测相应质控方法等内容(可以附件形式提交)。

  申请人应当商各临床试验机构制定统一的临床试验方案,包括临床试验操作流程、植入标准、确认方法等。其他未尽事宜(包括试验过程中可能出现的新情况的处理等),应当符合《体外诊断试剂注册管理办法》《体外诊断试剂临床技术指导原则》《体外诊断试剂注册申报资料要求》等相关法规要求。

  四、审评进展

  近18个月以来,由于该项目临床实施入组要求高,难度偏大,实施步骤要求严格,申请人目前的临床试验仍未按照完全入组完成,未进入受理。器审中心将结合企业实际情况,进一步通过专家会审,讨论能否在满足基本合格的安全有效前提下,要求企业产品上市后进一步完成上述相关工作。

  近期,经专家讨论,结合国际发展动态和国内临床应用的实际情况,达成“胚胎植入前遗传学诊断/筛查技术专家共识(2018版)”。对照该共识,器审中心对PGS适用范围的审评要求,在入组年龄上等范围有稍许差异,考虑到申请人已经开展了临床试验,因此,在审评沟通交流时,会提醒申请人注意,并将于后续审评过程中进行评估。



 

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